Calhoun oli keskellä Mitätöintikriisi, palveli Andrew Jackson, ja hän oli Etelä-Carolinan edustaja senaattori. Hänestä tuli ikoninen roolistaan puolustaa eteläisiä asioita.
Calhounia pidettiin Suuri voitto senaattoreita yhdessä Kentuckyn kanssa Henry Clay, jotka edustavat lännet, ja Daniel Webster Massachusettsista, joka edustaa pohjoista.
Elinikä: Syntynyt: 18. maaliskuuta 1782 Etelä-Carolinan maaseudulla;
Kuollut: 68-vuotiaana, 31. maaliskuuta 1850, Washingtonissa, D.C.
Kiistanalaisessa vaalit vuonna 1824, josta päätettiin edustajainhuoneessa, Calhoun valittiin varapuheenjohtajaksi presidentiksi John Quincy Adams. Se oli epätavallinen olosuhde, koska Calhoun ei ollut juonut toimistoon.
vuonna vaalit vuonna 1828, Calhoun juoksi varapääjohtajaksi lipulla Andrew Jacksonin kanssa, ja hänet valittiin jälleen toimistoon. Calhounilla oli siten epätavallinen ero palvella varapuheenjohtajana kahdelle eri presidentille. Tämän omituisen Calhoun-saavutuksen teki vieläkin huomattavammäksi, että kaksi presidenttiä, John Quincy Adams ja Andrew Jackson, eivät olleet pelkästään poliittisia kilpailijoita, vaan myös henkilökohtaisesti pettivät toisiaan.
Jackson kasvoi vieraantuneeksi Calhounista, ja nämä kaksi miestä eivät päässeet toimeen. Ompelevien persoonallisuutensa lisäksi he tulivat väistämättömään konfliktiin, kun Jackson uskoi vahvaan unioniin ja Calhoun uskoi valtioiden oikeuksien korvaavan keskushallinnon.
Calhoun alkoi ilmaista teorioitaan "mitätöinnistä". Hän kirjoitti nimettömästi julkaistun asiakirjan, soitti "Etelä-Carolinan näyttely", joka edisti ajatusta siitä, että yksittäinen osavaltio voisi kieltäytyä noudattamasta liittovaltion liittoa lait.
Calhoun oli näin ollen Mitätöintikriisi. Kriisi uhkasi jakaa unionin, koska Etelä-Carolina, vuosikymmeniä ennen sisällissodan käynnistänyttä eroongelmaa, uhkasi poistua unionista. Andrew Jackson kasvatti Calhounia hänen roolistaan mitätöinnin edistämisessä.
Calhoun erosi varapuheenjohtajana vuonna 1832 ja valittiin Yhdysvaltain senaattiin edustamaan Etelä-Carolinaa. Senaatissa hän hyökkäsi kuolemantuomiota 1830- ja 1840-luvulla hän oli jatkuva puolustaja orjuus.
Vuonna 1843 hän toimi valtiosihteerinä viimeisellä hallintovuonna John Tyler. Amerikan päädiplomaatina toimiessaan Calhoun kirjoitti jossain vaiheessa kiistanalaisen kirjeen Ison-Britannian suurlähettiläälle, jossa hän puolusti orjuutta.
Vuonna 1845 Calhoun palasi senaattiin, missä hän oli jälleen voimakas orjuuden puolustaja. Hän vastusti Vuoden 1850 kompromissi, koska hänen mielestään se lyhensi orjanhaltijoiden oikeuksia viedä orjaansa uusille alueille lännessä. Toisinaan Calhoun kiitti orjuutta "positiivisena hyödynä".
Calhounin tiedettiin esittävän orjuuden valtavia puolustuksia, jotka sopivat erityisen hyvin länteen suuntautuvan laajentumisen aikakauteen. Hän väitti, että pohjoismaiden viljelijät voisivat siirtyä länteen ja tuoda mukanaan omaisuutensa, joihin voi kuulua maatilavälineitä tai härkiä. Eteläisen maanviljelijät eivät kuitenkaan voineet tuoda laillista omaisuuttaan, mikä olisi joissain tapauksissa tarkoittanut orjia.
Hän kuoli vuonna 1850 ennen Vuoden 1850 kompromissi, ja oli ensimmäinen kuolemasta suuresta voitosta. Henry Clay ja Daniel Webster kuolivat muutamassa vuodessa, mikä merkitsee selkeän ajanjakson päättymistä Yhdysvaltain senaatin historiassa.
Calhoun on edelleen kiistanalainen, jopa useita vuosikymmeniä kuolemansa jälkeen. Yale-yliopiston asuinkollaatio nimettiin Calhouniksi 1900-luvun alkupuolella. Tämä orjuuden puolustajan kunnia kiistettiin vuosien varrella, ja nimeä vastaan järjestettiin mielenosoituksia vuoden 2016 alkupuolella. Yalen hallinto ilmoitti keväällä 2016, että Calhoun College säilyttää nimensä.