51 B.C. Cleopatrasta ja hänen veljestään Ptolemaios XIII: sta tulee Egyptin hallitsijat / sisarukset / puolisot. Vuonna 48 B.C. Cleopatrasta ja Julius Caesarista tuli rakastajia. Hänestä tuli ainoa hallitsija, kun hänen veljensä hukkui Alexandrian sota (47 B.C.). Sitten Cleopatran piti mennä naimisiin toisen veljen kanssa muodollisuuden vuoksi, Ptolemaios XIV. Vuonna 44 B.C. Julius Caesar kuoli. Cleopatra veljensä tappoi ja nimitti 4-vuotiaan poikansa Caesarionin apulaisrekisteriksi. Mark Antony tuli hänen rakastajakseen 41 B.C.
Vuonna 48 B.C. Julius Caesar saapui Egyptiin ja tapasi 22-vuotiaan cleopatra, rullattu matossa, oletettavasti. Seuraava tapaus johti pojan, Caesarionin, syntymiseen. Caesar ja Cleopatra lähti Alexandriasta Roomaan 45 B.C. Vuotta myöhemmin Caesar murhattiin.
Kun Mark Antony ja Octavian (tulla Keisari Augustus) tuli valtaan Caesarin murhan seurauksena, Cleopatra otti vastaan Antonyn ja hänellä oli kaksi lasta. Rooma oli järkyttynyt tästä herkkyydestä, koska Antony antoi osia Rooman imperiumi takaisin heidän asiakkaalleen Egyptiin.
Cleopatran uskotaan tappaneen itsensä. Legenda kertoo, että hän tappoi itsensä laittamalla rinnan rintaosaan purjehtimalla proomulle. Egyptin viimeisen faaraon Cleopatran jälkeen Egyptistä tuli vain yksi Rooman maakunta.
Cleopatran tiedetään olleen ensimmäinen Egyptin Ptoleemioiden perheessä oppinut puhumaan paikallista kieltä. Hänen sanotaan puhuneen myös: kreikka (äidinkieli), meedien, parthien, juutalaisten, arabien, syyrialaisten, trogodytaejen ja etiopialaisten kielet (Plutarch, Goldsworthyn mukaan Antony ja Cleopatra (2010)).
Cleopatra (itse asiassa Cleopatra VII) oli Ptolemaios Auletesin (Ptolemaios XII) tytär ja hänen veljensä vaimo, kuten Egyptin tapaan Ptolemaios XIII ja hänen kuollessaan Ptolemaios XIV olivat tapana. Cleopatra kiinnitti vain vähän huomiota puolisoihinsa ja hallitsi itseään.
Cleopatra tunnetaan parhaiten suhteistaan johtaviin roomalaisiin, Julius Caesariin ja Mark Antonyyn sekä kuolemantapaansa. Ptolemaios Auletes-aikaan mennessä Egypti oli hyvin suuressa määrin Rooman hallussa ja sitoutui taloudellisesti Roomaan. Tarinan mukaan Cleopatra järjesti tapaamaan suuren Rooman johtajan Julius Caesarin kääntämällä matolle, joka annettiin Caesarille lahjaksi. Hänen itseesittelystään, vaikka se voi olla fiktiota, Cleopatralla ja Caesarilla oli suhteet, jotka olivat osittain poliittisia ja osittain seksuaalisia. Cleopatra esitti Caesarille urospuolisen perillisen, vaikka Caesar ei nähnyt poikaa sellaisenaan. Caesar vei Cleopatran Roomaan hänen kanssaan. Kun hänet tapettiin maaliskuun 44: ssä Ideillä, Cleopatran oli aika palata kotiin. Pian toinen voimakas roomalainen johtaja esitteli itsensä Mark Antonyssa, joka Octavianin kanssa (josta pian tuli Augustus) oli ottanut Rooman hallintaan. Antony ja Octavian olivat avioliitossa, mutta hetken kuluttua Kleopatran kanssa Antony lopetti hoitamisen vaimonsa, Octavianin siskon kanssa. Muut kahden miehen mustasukkaisuus ja huolet Egyptin ja Egyptin etujen kohtuuttomasta vaikutuksesta Antonyyn johtivat avoimeen konfliktiin. Lopulta Octavian voitti, Antony ja Cleopatra kuolivat, ja Octavian otti vihamielisyytensä Cleopatran maineeseen. Seurauksena siitä, kuinka suosittu Cleopatra voi olla taiteella, tiedämme häntä yllättävän vähän.