Thomas Jefferson, demokraatti-republikaani, voitti presidentti John Adamsin vaaleissa vuonna 1800. Ylä- ja alamäet merkitsivat hänen ulkopolitiikan aloitteitaan, joihin kuuluivat uskomattoman onnistunut Louisiana -osto ja hirvittävä Embargo-laki.
Vuodet toimistossa: ensimmäinen termi, 1801 - 1805; toinen lukukausi, 1805 - 1809.
Ulkopolitiikan sijoitus: ensimmäinen kausi, hyvä; toinen kausi, tuhoisa
Barbaarisota
Jefferson oli ensimmäinen presidentti, joka sitoutui Yhdysvaltain joukot vieraaseen sotaan. Barbaarin merirosvot, joka purjehti Tripolista (nykyinen Libyan pääkaupunki) ja muista Pohjois-Afrikan alueista, oli jo kauan vaatinut kunnianosoituksia Välimerellä lentäville amerikkalaisille kauppalaivoille. Vuonna 1801 he kuitenkin nostivat vaatimuksensa, ja Jefferson vaati lahjonnan käytännön lopettamista.
Jefferson lähetti Yhdysvaltain merivoimien alusten ja merijalkaväen joukon Tripoliin, missä lyhyt sitoutuminen merirosvoihin merkitsi Yhdysvaltain ensimmäistä menestyvää ulkomaista yritystä. Konflikti auttoi myös vakuuttamaan Jeffersonin, joka ei koskaan ollut suurten pysyvien armeijoiden kannattaja, että Yhdysvallat tarvitsee ammattitaitoisesti koulutettua sotilasjohtajien kaaderia. Sellaisena hän allekirjoitti lainsäädännön Yhdysvaltojen sotilasakatemian perustamiseksi West Pointiin.
Louisiana -osto
Vuonna 1763 Ranska menetti Ranskan ja Intian sota Iso-Britanniaan. Ennen vuoden 1763 Pariisin sopimusta riisuttiin se pysyvästi koko Pohjois-Amerikan alueelta, Ranska luovutti Louisianan (karkeasti määritelty alue länteen) Mississippi-joesta ja 49. rinnasta etelään) Espanjaan diplomaattista "säilyttämistä" varten. Ranska aikoi hakea sen Espanjasta tulevaisuudessa.
Kauppa herätti Espanjaa hermostuneena, koska se pelkäsi menettää alueensa ensin Iso-Britannialle, sitten Yhdysvalloille vuoden 1783 jälkeen. Tunkeutumisten estämiseksi Espanja sulki määräajoin Mississippin angloamerikkalaiseen kauppaan. Presidentti Washington neuvotteli Pinckneyn sopimuksen avulla vuonna 1796 Espanjan puuttumisesta jokeen.
Vuonna 1802 Napoleon, nyt Ranskan keisari, aikoi ottaa takaisin Louisiana Espanjasta. Jefferson tunnusti, että Ranskan uudelleenhankinta Louisianaan menettäisi Pinckneyn sopimuksen, ja lähetti diplomaattivaltuuskunnan Pariisiin neuvottelemaan sen uudelleen.
Sillä välin Napoleonin lähettämä sotilasjoukko, joka oli lähettänyt uudelleentarkastelemaan New Orleansia, oli ajanut Haitin taudin ja vallankumouksen eteen. Myöhemmin se luopui tehtävästään, aiheuttaen Napoleonin pitävän Louisianaa liian kalliina ja vaivalloisena ylläpitääkseen.
Tapaamassaan Yhdysvaltain valtuuskunnan Napoleonin ministerit tarjosivat myydä Yhdysvaltojen koko Louisiana 15 miljoonalla dollarilla. Diplomaateilla ei ollut valtuuksia tehdä ostoa, joten he kirjoittivat Jeffersonille ja odottivat viikkoja vastausta.
Jefferson kannatti perustuslain suppeaa tulkintaa; toisin sanoen hän ei suosinut laajaa harkintavaltaa tulkittaessa asiakirjaa. Hän siirtyi äkillisesti toimeenpanovallan löysälle perustuslailliselle tulkinnalle ja hyväksyi oston. Näin tehdessään hän kaksinkertaisti Yhdysvaltojen koon halvalla ja ilman sodankäyntiä. Louisiana -osto oli Jeffersonin suurin diplomaatti- ja ulkopolitiikan saavutus.
Kieltolaki
Kun taistelut Ranskan ja Englannin välillä kiihtyivät, Jefferson yritti hoitaa ulkopolitiikan, joka antoi Yhdysvalloille mahdollisuuden käydä kauppaa molemminpuolisten sodanjäsenten kanssa ottamatta vastaan sotaa. Se oli mahdotonta, koska molemmat osapuolet pitivät kauppaa toistensa kanssa tosiasiallisena sotatoimana.
Vaikka molemmat maat rikkoivat Yhdysvaltojen "puolueettomia kauppaoikeuksia" joukolla kaupan rajoituksia, Yhdysvallat piti suurta Britannia on suurin rikoksentekijä sen vaikutelman harjoittamisen takia - yhdysvaltalaisten merimiesten sieppaaminen amerikkalaisilta aluksilta palvelemaan Isossa-Britanniassa laivasto. Vuonna 1806 kongressi - jota nyt kontrolloivat demokraattiset republikaanit - hyväksyi tuontia koskevan lain, joka kielsi tiettyjen tavaroiden tuonnin Britannian valtakunnasta.
Laki ei tehnyt hyvää, ja sekä Iso-Britannia ja Ranska kielsivät edelleen Yhdysvaltojen puolueettomia oikeuksia. Kongressi ja Jefferson vastasivat lopulta Embargo-lakiin vuonna 1807. Teos, uskokaa tai älkää, kielsikö Yhdysvaltojen kauppaa kaikkien kansakuntien kanssa. Laki sisälsi varmasti porsaanreikiä, ja jonkin verran ulkomaisia tavaroita tuli salakuljettajien saapuessa jonkin verran Amerikkalaiset tuotteet pois. Mutta teko lopetti suurimman osan Yhdysvaltain kaupasta vahingoittaen maan taloutta. Itse asiassa se tuhosi Uuden Englannin talouden, joka luotti lähes yksinomaan kauppaan talouden tukemiseksi.
Laki lepää osittain Jeffersonin kyvyttömyydestä kehittää luovaa ulkopolitiikkaa tilanteeseen. Se huomautti myös amerikkalaisen ylimielisyyden, jonka mukaan Euroopan suuret maat luopuivat ilman amerikkalaisia tavaroita.
Embargo-laki epäonnistui, ja Jefferson lopetti sen vain muutamia päiviä ennen lähtöä maaliskuussa 1809. Se merkitsi hänen ulkopolitiikkayritystensä alinta kohtaa.