Konflikti, joka syntyi meksikolaisten pahoinpitelyn seurauksena Yhdysvaltojen liittämisestä Texasiin ja a rajakiista, Meksikon ja Yhdysvaltojen välinen sota on ainoa merkittävä sotilaallinen kiista näiden kahden välillä kansakuntia. Sota käytiin ensisijaisesti Koillis- ja Keski-Meksikossa, ja se johti ratkaisevaan Yhdysvaltain voittoon. Sodan seurauksena Meksiko pakotettiin luovuttamaan pohjoisen ja lännen maakuntansa, jotka nykyään muodostavat merkittävän osan Yhdysvaltojen länsimaisista alueista.
Meksikon ja Yhdysvaltojen välisen sodan syyt voidaan jäljittää Texasista voitettuaan itsenäisyytensä Meksikosta vuonna 1836. Seuraavan yhdeksän vuoden ajan monet Texasista suosivat liittymistä Yhdysvaltoihin, mutta Washington ei ryhtynyt toimiin pelkojen kasvavan poikkittaisten konfliktien ja Meksikon vihaisuuden vuoksi. Vuonna 1845, liitettävyyttä edistävän ehdokkaan valinnan jälkeen, James K. Polk, Texas hyväksyttiin unioniin. Pian sen jälkeen riita alkoi Meksikon kanssa Teksasin etelärajan yli. Molemmat osapuolet lähettivät joukot alueelle, ja Meksikon joukot hyökkäsivät 25. huhtikuuta 1846 kapteeni Seth Thorntonin johtaman Yhdysvaltain ratsuväkiosaston. ”Thornton-aseman” jälkeen Polk pyysi kongressia julistamaan sodan, joka annettiin 13. toukokuuta.
8. toukokuuta 1846 Brig. Kenraali Zachary Taylor oli muuttumassa vapauttaa Texasin linnake, kun hänet siepattiin klo Palo Alto meksikolaiset joukot kenraalin alaisuudessa Mariano Arista. Tayloria seuranneessa taistelussa voitti Aristan. Taistelu jatkui seuraavana päivänä klo Resaca de la Palma, Taylorin miesten ajaessa meksikolaisia takaisin Rio Granden yli. Vahvistettu, Taylor eteni Meksikoon ja kovien taistelujen jälkeen kiinni Monterreyn. Kun taistelu päättyi, Taylor tarjosi meksikolaisille kahden kuukauden aselevyn kaupunkia vastaan. Tämä siirto suututti Polkin, joka alkoi riisua Taylorin miesten armeijaa käytettäväksi hyökkääjän keskellä Meksikoa. Taylorin kampanja päättyi helmikuussa 1847, kun hänen 4500 miestä voitti upean voiton yli 15 000 meksikolaisesta Buena Vistan taistelu.
Vuoden 1846 puolivälissä kenraali Stephen Kearny lähetettiin länteen 1700 miehellä vangitsemaan Santa Fe ja Kalifornia. Samaan aikaan Yhdysvaltain merivoimat, kommandori Robert Stocktonin johdolla, laskeutuivat Kalifornian rannikolle. Amerikkalaisten uudisasukkaiden avulla he valloittivat nopeasti rannikolla sijaitsevat kaupungit. Vuoden 1846 lopulla he auttoivat Kearnyn loppuun joutuneita joukkoja, kun he nousivat autiomaahan ja pakottivat yhdessä Meksikon joukot lopulliseen luopumiseen Kaliforniassa.
9. maaliskuuta 1847 Kenraali Winfield Scott laskeutui 10 000 miestä Veracruzin ulkopuolelle. Jälkeen lyhyt piiritys, hän valloitti kaupungin 29. maaliskuuta. Maalla liikkuessaan joukot voittivat suuremman Meksikon armeijan Cerro Gordo. Scottin armeijan lähestyessä Mexico Cityä, he taistelivat menestyksekkäitä sitoutumista Contreras, Churubuscoja Molino del Rey. Scott aloitti hyökkäyksen 13. syyskuuta 1847 itse Mexico Cityyn, hyökkäävät Chapultepecin linnaan ja vangitsemalla kaupungin portit. Taistelu päättyi Mexico Cityn miehityksen jälkeen.
Sota päättyi 2. helmikuuta 1848 allekirjoittamalla Guadalupe Hidalgon sopimus. Tämä sopimus luovutti Yhdysvalloille maan, joka käsittää nyt Kalifornian, Utahin ja Nevadan osavaltiot, sekä Arizonan, New Mexico, Wyomingin ja Coloradon osavaltiot. Meksiko luopui myös kaikista oikeuksista Texasille. Sodan aikana 1 773 amerikkalaista kuoli toiminnassa ja 4 152 haavoittui. Meksikon onnettomuustiedotteet ovat puutteellisia, mutta arvioitiin, että noin 25 000 tapettiin tai haavoitettiin vuosina 1846-1848.